Cystinurie (CU)

Was ist Cystinurie

Unter Cystinurie versteht man eine Stoffwechselerkrankung, bei der verschiedene Aminosäuren, unter anderem die Aminosäure Cystin im Übermaß über den Urin ausgeschieden werden. Da Cystin unter den chemischen Bedingungen, die im Urin vorliegen, schlecht löslich ist, kommt es bei den erkrankten Tieren zur Bildung von Cystinkristallen, die sich zu mehr oder weniger großen Steinen entwickeln können. Diese Steine können im Laufe der Zeit so zahlreich werden, dass sie die ganze Blase ausfüllen. Zudem können sie den Abfluss des Urins blockieren, sodass es zu einem Harnstau kommen kann, der im schlimmsten Fall zu einer tödlichen Ruptur der Blase führen kann.

Wie kommt es zur Cystinurie

Cystinurie ist ein genetischer Defekt, der zu einer Funktionsstörung bei bestimmten Proteinen führt, die dafür verantwortlich sind, dass Cystin in der Niere nicht ausgeschieden sondern wieder zurück in den Blutkreislauf transportiert wird. Es gibt verschiedene Proteine, die für diese Aufgabe zuständig sind. Je nachdem welches Protein durch einen genetischen Defekt geschädigt ist, kommt es zu unterschiedlichen Formen der Cystinurie. So wird Cystinurie auch bei anderen Hunderassen wie z.B. beim Neufundländer beschrieben. Die Cystinurie des Neufundländers beruht aber auf einem anderen genetischen Defekt als die des Irish Terriers. Daher ist der Gentest, der inzwischen für die Cystinurie des Neufundländers verfügbar ist, für den Irish Terrier nicht brauchbar. Cystinurieformen, die der des Irish Terrier gleichen, treten bei einer ganzen Reihe anderer Hunderassen auf wie z.B. Hier bei Australian Shepherd, Basenji, Basset, Bullmastiff, Chihuahua, Dackel, Englische Bulldogge, Mastiff, Neufundländer, Deerhound, Scottish Terrier, Staffordshire Terrier etc..

Wie wird die Cystinurie vererbt

Beim Neufundländer ist bekannt, dass die Cystinurie einem autosomal rezessiven Erbgang folgt. Das heißt, dass Rüden und Hündinnen gleichermaßen betroffen sind, und dass die Krankheit nur dann auftritt, wenn ein Hund das Defektgen in doppelter Dosis trägt. Eltern eines Hundes mit Cystinurie sind in jedem Fall Anlageträger, tragen also je eine Kopie des Defektgens. Vollgeschwister eines Merkmalsträgers sind mit einer Wahrscheinlichkeit von 66% Anlageträger. Die Cystinurie beim Neufundländer unterscheidet sich auch klinisch stark von der des Irish Terriers. Betroffene Neufundländer bilden Steine bereits in sehr frühem Alter und sie zeigen zudem eine im Vergleich mit dem Irish Terrier wesentlich höhere Ausscheidung von Cystin. Die Cystinurie des Neufundländers entspricht genetisch und klinisch der beim Menschen beschriebenen Typ-I-Cystinurie.

Für die Cystinurie der Irish Terrier ist der Erbgang bisher nicht bekannt. Es kann zwar als gesichert gelten, dass die Cystinurie beim IT erblich ist, es scheint auch klar zu sein, dass kein einfach rezessiver Erbgang vorliegt, die tatsächliche genetische Grundlage konnte bisher noch nicht abgeklärt werden. Eine Analogie zur Non-Typ-I-Cystinurie beim Menschen ist naheliegend.

Da beim Irish Terrier in erster Linie Rüden nicht nur von der Bildung von Cystinsteinen sondern auch von erhöhter Cystinausscheidung betroffen sind, ist nicht auszuschließen, dass ein geschlechtgekoppelter oder geschlechtsbegrenzter Erbgang vorliegt.

Nicht jeder Hund mit Cystinurie entwickelt Steine

Cystinurie bedeutet zunächst einmal nur eine übermäßige Ausscheidung von Cystin. Ob sich Blasensteine bilden, hängt von diversen Faktoren ab. So gibt es zunächst einmal einen deutlichen Unterschied zwischen Rüden und Hündinnen, der sich aus der unterschiedlichen Konstruktion des weiblichen und männlichen Harntrakts ergibt.

Hündinnen haben eine kurze und relativ weite Harnröhre, durch die eventuell vorhandenes Cystinsediment leicht ausgeschwemmt wird. Es kommt somit nur selten dazu, dass sich so viel Sediment in der Blase ansammelt, dass es überhaupt zur Bildung von Steinen kommen kann.

Rüden hingegen haben eine lange und enge Harnröhre, die eine S-förmige Kurve und zudem durch den Penisknochen eine zusätzliche Engstelle hat. Cystinsediment verbleibt daher vermehrt in der Blase und Steine können sich bilden. Sediment bzw. kleine Steine, die ausgespült werden, bleiben leicht an der Engstelle der Harnröhre hängen und können dort zu einem Verschluss der Harnröhre führen.

Ein weiterer Faktor, der bei der Entstehung von Cystinsteinen eine Rolle spielt, ist der pH-Wert des Urins. Dieser liegt beim Fleischfresser üblicherweise im sauren Bereich. In diesem Bereich ist aber das Cystin besonders schlecht löslich, daher bilden sich im sauren Milieu besonders leicht Steine.
Durch Diät bzw. bestimmte Medikamente kann man den pH-Wert des Urins in den basischen Bereich verschieben. Damit verbessert man zwar die Löslichkeit des Cystins, verbessert aber gleichzeitig auch die Lebensbedingungen für Bakterien, sodass es leicht zur Entstehung von Blasenentzündungen kommt.

Ob Steine gebildet werden, wird wohl auch noch von anderen, bislang nicht genau bekannten Faktoren beeinflusst. In Frage kommen sowohl Umwelteinflüsse wie z.B. die Fütterung als auch weitere genetische oder epigenetische Faktoren.

Das Vorliegen einer Cystinurie, also einer erhöhten Ausscheidung von Cystin, ist somit als Disposition zur Bildung von Cystinsteinen zu interpretieren. Allerdings gibt es auch immer wieder Fälle, bei denen Hunde mit hohem Cystinspiegel niemals Steine entwickeln, anderseits aber auch Fälle in denen Hunde mit niedrigem Cystinspiegel Steine entwickeln.

Wie kann man Cystinurie züchterisch bekämpfen

Obwohl eine genaue Kenntnis des Erbganges noch aussteht, gibt es doch genügend Hinweise darauf, dass Cystinurie als erblicher Defekt anzusehen ist.

Die wichtigste Maßnahme ist somit ein Zuchtausschluss der Merkmalsträger. Da die erhöhte Cystinausscheidung alleine aber zunächst ohne erkennbare Symptome abläuft, ist die sicherste Methode zur Entdeckung von Hunden mit Cystinurie eine Untersuchung des Urins auf das Vorliegen eines erhöhten Cystinspiegels.

Diese Untersuchung wird von Labors wie Laboklin (http://www.laboklin.de) oder VetMedLab (https://www.idexx.eu/deutschland) angeboten. Von diesen Labors wird eine quantitative Bestimmung des Cystinspiegels durchgeführt. Das Ergebnis ist ein Wert, der in µmol/g Creatinin angegeben wird. Als Grenzwert für einen normalen Cystinspiegel wird ein Wert von 178µmol/g Creatinin angenommen.

Eine andere Methode zum Nachweis eines erhöhten Cystinspiegel ist der so genannte Nitroprussidtest. Dabei handelt es sich um einen semiquantitativen Test, bei dem auf der Basis einer bestimmten Farbreaktion eine Einstufung in „negativ“, „+ positiv“, „++ positiv“ und „+++ positiv“ vorgenommen wird. Diese Form der Untersuchung wird in USA von Prof. Giger bevorzugt durchgeführt.

Die Untersuchung des Cystinspiegels wird von einigen europäischen Züchtern auf freiwilliger Basis für ihre Zuchttiere durchgeführt. Eine verpflichtende vom Zuchtverband vorgeschriebene Untersuchung gibt es bislang noch nicht.

Wer ist Prof. Giger

Prof. Giger ist Tierarzt und Molekulargenetiker an der Universität von Pennsylvania in Philadelphia. Er ist im Grunde der Vater der kynologischen Molekulargenetik. Soviel ich weiß, war er der erste, der direkt für eine Hunderasse einen Gentest entwickelt hat. Dabei handelte es sich um den Mangel an Phoshofruktokinase beim American Springer Spaniel, ein Defekt, der zu einer massiven Leistungsbeeinträchtigung bei betroffenen Hunden dieser Rasse führt.

Prof. Giger hat sich nun auch der Cystinurie beim Irish Terrier (IT) angenommen und auf der Basis der Initiative von IT-Züchtern sowie des IT-Fördervereins auch schon eine ganze Menge Material (Urinproben und Blutproben) auswerten können. Bislang hat sich aus dieser Kooperation noch kein Gentest und auch keine sichere Aussage über den Erbgang der Cystinurie beim IT ergeben. Prof. Giger hat aber empfohlen, die Diagnose der Cystinurie auf die Untersuchung nicht nur der Cystinausscheidung, sondern weiterer Aminosäuren zu stützen. Damit sollte zur Abklärung einer Cystinurie-Disposition eine COLA-Untersuchung durchgeführt werden.

Was sind COLA’s

COLA steht für die jeweils ersten Buchstaben der vier Aminosäuren

• Cystin
• Ornithin
• Lysin und
• Arginin

Alle vier Aminosäuren werden zunächst durch die Niere ausgeschieden, durch bestimmte Transportproteine aber noch in der Niere selber wieder zurück in den Blutkreislauf gebracht. Der Funktionsausfall eines dieser Proteine führt nun dazu, dass nicht nur Cystin, sondern auch die anderen drei Aminosäuren im Übermaß mit dem Urin ausgeschieden werden und daher auch im Übermaß im Urin nachweisbar sind. Im Gegensatz zu Cystin sind die drei anderen Aminosäuren aber im Urin gut löslich, sodass es auch bei hoher Konzentration nicht zu einer Bildung von Sediment oder Steinen kommen kann. Der Vorteil der COLA-Analyse gegenüber der reinen Cystin-Untersuchung liegt darin, dass die individuellen Cystinwerte einer relativ großen Variation unterliegen können, was speziell bei Werten im Grenzbereich zu Unsicherheiten bei der Diagnose einer Cystinurie führen kann. Die Summe der Werte der COLA-Aminosäuren soll stabiler sein und der von Prof. Giger angegebene Grenzwert von 700 für die Summe der COLAs damit auch aussagekräftiger.

Nicht alles ist bisher erklärbar

So klar es ist, dass ein erhöhter Cystinspiegel eine Disposition zur Bildung von Cystinsteinen darstellt, so ungeklärt ist die Tatsache, dass es immer wieder mal vorkommt, dass Hunde mit hohem Cystinspiegel niemals Steine entwickeln oder dass auch Hunde mit niedrigem Cystinspiegel Steine bilden können.

Und so klar es ist, dass Rüden mit hohem Cystinspiegel relativ leicht Steine bilden, während bei Hündinnen mit hohem Cystinspiegel die Gefahr der Steinbildung recht gering ist, so erstaunlich ist es jedoch, dass es kaum Hündinnen mit erhöhtem Cystinspiegel gibt sowie, dass Hündinnen im Schnitt einen niedrigeren Cystinspiegel haben als gesunde Rüden.

Dass es offensichtlich Geschlechtshormone sind, die bei der Ausscheidung von Cystin mit eine Rolle spielen zeigen auch Beobachtungen an kastrierten cystinurischen Rüden. Diese zeigen nach der Kastration einen Abfall der Cystinwerte in den Referenzbereich. Der Kastration kommt somit im Zusammenhang mit Cystinurie eine nicht unwesentliche therapeutische Bedeutung zu. Dies erscheint umso wichtiger als die diätetische Behandlung einer Cystinurie einerseits keine wirklich befriedigenden Ergebnisse ergibt, anderseits durch die damit verbundene Alkalisierung des Urins die Disposition zu Blasenentzündungen sowie zur Entstehung von Struvitsteinen erhöht.

Kastration sollte aber keinesfalls als Patentlösung für Cystinurie betrachtet werden. Insbesondere eine „prophylaktische“ Kastration bei jungen Rüden, die entweder noch nie auf Cystinurie untersucht worden sind oder die keine erhöhten Cystinwerte zeigen, ist äußerst kritisch zu sehen. Für gesunde Rüden ergibt sich durch eine Kastration im jugendlichen Alter eine Reihe von unnötigen Gesundheitsrisiken, bei Rüden mit unbekannter Cystinausscheidung ergibt sich die Problematik einer genetischen Verschleierung, da eine möglicherweise vorliegende Cystinurie nicht als solche erkannt wird und daher auch keine entsprechenden züchterischen Konsequenzen im genetischen Umfeld möglich sind.

Hoffnung auf einen Gentest

Der direkte Nachweis eines ursächlichen Defektgens ist verständlicherweise die große Hoffnung der Züchter. Denn die diagnostische Situation ist auch bei Einsatz der COLA-Analyse unbefriedigend. Es liegt hier nicht nur das Problem vor, dass gesunde aber genetisch belastete Tiere nicht zu detektieren sind, sondern auch dass eine klare und sichere Differenzierung zwischen gesunden und cystinurischen Hunden schwer möglich ist. Damit kann es einerseits passieren, dass cystinurische Hunde, die grenzwertige COLA-Werte zeigen, eingesetzt werden, anderseits kann es aber auch geschehen, dass gesunde Hunde mit grenzwertigen COLA-Befunden nicht züchterisch genutzt werden. Und auch das kann für die Zuchtpopulation problematisch sein, da damit auch alle positiven Gene der betroffenen Hunde der Population verloren gehen.

Ob, wann und in welcher Form es einen Gentest für die Form der Cystinurie beim Irish Terrier geben wird, bleibt abzuwarten. Bei Vorliegen eines komplexen Erbgangs wird es möglicherweise einen direkten Gentest überhaupt nicht geben. In diesem Fall wäre aber die Möglichkeit, dass über das Verfahren des sogenannten GWAS (Genome Wide Association Analysis) Kopplungsmarker gefunden werden, über die zumindest eine Aussage mit hoher Wahrscheinlichkeit getroffen werden kann. Jedenfalls sollten die entsprechenden Forschungsarbeiten auch weiterhin von Besitzern und Züchtern von Irish Terriern unterstützt werden.

Was kann der einzelne Züchter bzw. Hundebesitzer tun

Im ersten Schritt wäre es sinnvoll, bei möglichst vielen Hunden, zumindest bei allen für die Zucht vorgesehenen Rüden, die COLA-Untersuchung, also die Untersuchung des Urins auf die vier Aminosäuren Cystin, Ornithin, Lysin und Arginin durchführen zu lassen. Dazu genügt eine Urinprobe, die nicht steril sein muss, also grundsätzlich vom Hundebesitzer selber z.B. mit einer Suppenkelle gewonnen werden kann. Für eine Populationsuntersuchung wäre es allerdings besser wenn die Probe nicht vom Besitzer selber gewonnen wird, da damit Zweifel an der Identität eines Hundes von vornherein nicht entstehen können. Die Probe wird dann vom Tierarzt an das untersuchende Labor geschickt. Die COLAs können alle aus derselben Urinprobe untersucht werden, Urin muss also nur einmal gewonnen werden. Die Kosten für die Untersuchung der COLAs liegen je nach Labor gleich hoch oder etwas höher als die für die Cystinuntersuchung alleine. Den Befund bekommt der Tierbesitzer und hat damit zunächst mal eine Information über den COLA-Status seines Hundes.

Eine gleichzeitige Untersuchung des Urins auf das Vorliegen von Cystinkristallen im Sediment sowie eine Untersuchung des pH-Wertes sind dringend zu empfehlen. Da dies von den untersuchenden Labors nicht automatisch mit gemacht wird, empfiehlt es sich beim Untersuchungsantrag speziell auf diese zusätzliche Untersuchung hinzuweisen.

Der Befund dieser Untersuchungen hilft dem Züchter bei Entscheidungen über den Zuchteinsatz, hilft aber auch dem nicht züchtenden Rüdenbesitzer, der bei erhöhtem Spiegel der COLAs frühzeitig auf Symptome einer Steinbildung reagieren kann. Damit ist das Risiko einer spontanen Blasenruptur stark reduziert.

Ideal wäre, wenn die COLA-Befunde veröffentlicht würden und somit allen IT-Züchtern zur Verfügung stehen würden.

Als vorläufige züchterische Strategie wäre folgendes zu empfehlen:

• Untersuchung zumindest aller Zuchtrüden auf COLAs.
• Zuchtausschluss aller Tiere mit stark erhöhten Werten der COLAs bzw. von allen Tieren, bei
  denen Steinbildung nachgewiesen werden konnte.
• Für Hündinnenbesitzer empfiehlt es sich, nur solche Rüden zur Anpaarung zu wählen, bei denen eine Untersuchung der COLAs entsprechend niedrige Werte ergeben hat
• Bei Zuchteinsatz von Tieren, die aus der Verwandtschaft von Steinbildnern stammen, sollte bei der Anpaarung die Kombination mit anderen Verwandten von Steinbildnern sowie von Tieren mit erhöhtem oder unbekanntem COLA-Spiegel vermieden werden. In solchen Fällen wäre zudem eine möglichst lückenlose Untersuchung aller Nachkommen auf COLAs zu empfehlen.

Literatur:

Danika Bannasch, Paula S. Henthorn (2008): Changing Paradigms in Diagnosis of Inherited Defects Associated with Urolithiasis. Vet.Clin.Small Anim. 39, 111-125